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[摘要] 目的 探讨常规超声联合经皮超声造影（CEUS）对乳腺癌患者同侧前哨淋巴结（SLN）转移的诊断价值。 方法 以粗针穿刺病理检测结果为金标准，回顾性分析并比较2017年3月～12月川北医学院附属医院66例乳腺癌患者同侧腋窝的101枚SLN常规超声及CEUS结果;最后根据CEUS中淋巴结的不同灌注方式分组进行评分。采用Logistic回归和受试者工作特征（ROC）曲线对两种方法进行分析，采用Z检验对曲线进行評估，采用McNemar检验比较两种方法分析的结果，根据CEUS的ROC曲线确定截断值并对SLN进行评估。 结果 比较两种方法的ROC曲线下面积，常规超声为0.779，CEUS为0.772，差异无统计学意义（P > 0.05）。常规超声的灵敏度是51.11%，特异度是89.47%，符合率是72.55%;CEUS的灵敏度是46.67%，特异度是93.10%，符合率是72.82%，两种方法各个指标之间比较差异均无统计学意义（P > 0.05）。根据经皮CEUS的ROC曲线取截断值的评分方法可辅助对SLN良恶性的评估。 结论 经皮CEUS显示的SLN灌注模式对评估SLN的良恶性有较高的实用价值，是对常规超声检测腋窝淋巴结的一个有力补充。
[关键词] 乳腺癌;超声造影;前哨淋巴结;穿刺
[中图分类号] R737.9 [文献标识码] A [文章编号] 1673-7210（2019）02（a）-0145-04
[Abstract] Objective To investigate the diagnose value of conventional ultrasound combined with injected subcutaneously contrast-enhanced ultrasound （CEUS） in transferred sentinel lymph nodes （SLN） of breast cancer. Methods Taking the coarse needle biopsy results as a gold standard， the results of conventional ultrasound and CEUS of 101 SLNs in the ipsilateral axilla of 66 breast cancer patients from March to December 2017 in the Affiliated Hospital of North Sichuan Medical College were retrospectively analyzed and compared. Different perfusion methods of lymph nodes in CEUS were used for scoring. The two methods were analyzed by Logistic regression and receiver operating characteristic （ROC） curve. Z test was used to evaluate the curve， McNemar test was used to compare the results of the two methods. The cut-off value was determined according to the ROC curve of CEUS and SLNs were assessed. Results The area under the ROC curve of the two methods was compared， the area under the ROC curve of conventional ultrasound was 0.779 and contrast-enhanced ultrasound was 0.772， the difference was not statistically significant （P > 0.05）. The conventional ultrasound′s sensitivity， specificity and coincidence rate were 51.11%， 89.47%， 72.55% respectively. The CEUS′s sensitivity， specificity， coincidence rate were 46.67%， 93.1%， 72.82% respectively， there was no significant difference among the indicators （P > 0.05）. From CEUS′s ROC curve， the cut off value can help to evaluate the benign and malignant SLN. Conclusion Subcutaneously contrast-enhanced ultrasound has a high practical value in evaluating the benign and malignant SLN， and it is a powerful supplement to axillary lymph nodes detected by conventional ultrasound.
[Key words] Breast cancer; Contrast-enhanced ultrasound; Sentinel lymph node; Needle biopsy
腋窝淋巴结状况为乳腺癌的重要预后因素[1-2]，随着术前新辅助化疗应用越来越广泛，导致前哨淋巴结（SLN）阳性率降低，对于这部分患者前哨淋巴结活检术是否可以取代腋窝淋巴结清扫，是一个有意义并值得继续深入探讨的课题。本研究在新辅助化疗前行常规超声腋窝淋巴结探查，随后经皮超声造影（CEUS）显示SLN并定位，行超声引导下粗针穿刺活检，根据活检的病理结果来判断SLN的良恶性，因而本研究对指导化疗后手术方式及后续治疗方案的选择具有重要的临床价值。
1 資料与方法
1.1 一般资料
选取川北医学院附属医院（以下简称“我院”）2017年3月～12月乳腺癌患者66例共101枚SLN，随后经CEUS显示SLN并经粗针穿刺活检病理证实SLN的良恶性。其中男1例，女65例，年龄37～67岁，平均（49.05±8.33）岁。纳入标准：18岁以上乳腺癌患者;临床行乳腺肿块穿刺及行新辅助化疗前;自愿接受术前SLN CEUS，被告知检查流程和风险后，自愿签署CEUS知情同意书。排除标准：临床查体发现肿大腋下淋巴结。本研究经我院医学伦理委员会审批通过。
1.2 仪器与方法
使用Philips Q7、Philips IU22等彩色多普勒超声诊断仪，7～12 MHz，探头配备对比脉冲序列（contrast pulse sequences，CPS）造影成像技术，机械指数0.08。
根据粗针穿刺结果回顾性分析常规超声检查和CEUS检查乳腺癌患者同侧腋窝淋巴结的情况，常规超声检查方法检查患者同侧腋窝淋巴结，记录腋窝淋巴结的数量、大小、形态、结构及彩色血流成像特征，见图1～2。
采用SonVue（Bracco Suisse SA，Switzerland）作为示踪剂，将SonVue冻干粉用2 mL生理盐水配制成微泡混悬液，充分振荡备用。检查前用2%利多卡因于乳晕周围皮下（12点、3点、6点、9点）4个方向行局部浸润麻醉，用声诺维超声混悬液于各麻醉点0.5 mL行皮内注射，并辅以轻微按摩以促进造影剂向淋巴管流动。应用CPS双幅成像模式探查前哨淋巴通道（SLCs），将第一个增强的淋巴结视为SLN，记录SLN的数量、大小、部位、灌注模式并将记录的图像及数据存储待分析，见图1～2。随后体表标记SLCs及SLN的体表位置，在超声引导下对标记的SLN行粗针穿刺并送病理检查。
根据SLN灌注方式及以往文献报道[3]，将其分为以下5个类型并评分：①整体均匀高增强，为5分;②不均匀高增强和不均匀低增强，为4分;③完整环状高增强，内呈低增强或无增强，为3分;④不完整环状高增强，内呈低增强或无增强，为2分;⑤无增强，为1分。
1.3 统计学方法
应用SPSS 17.0软件进行统计分析。计量资料以均数±标准差（x±s）表示，首先做Logistic回归，用预测概率绘制患者的工作特征（receiver operating characteristic，ROC）曲线，以P < 0.05为差异有统计学意义。计算曲线下面积，采用Z检验对曲线进行评估。采用McNemar检验比较两种方法分析的结果。根据CEUS的ROC曲线确定截断值并对SLN进行评估。
2 结果
2.1 构建两种方法比较的ROC曲线
66例患者中10例患者常规超声未能检测出同侧SLN，但是CEUS显示出增强的SLN;淋巴结穿刺标本中42枚为转移性淋巴结，59枚为未转移性淋巴结，见图1～2。计算两种方法的ROC曲线下面积，构建经常规超声显示淋巴结和经皮乳腺CEUS显示淋巴结的ROC曲线，见图3。常规超声的ROC曲线下面积为0.779，CEUS的的ROC曲线下面积为0.772，两者比较差异无统计学意义（P > 0.05）。见表1。
2.2 两种检查方法的效能分析
根据ROC曲线，将预测值与金标准进行比较计算灵敏度及特异度，并采用McNemar检验比较两种方法分析的结果。常规超声检查乳腺癌同侧腋窝淋巴结的灵敏度是51.11%，特异度是89.47%，符合率是72.55%;经皮CEUS检查SLN的灵敏度是46.67%，特异度是93.10%，符合率是72.82%，两种方法的各个指标之间比较差异均无统计学意义（P > 0.05）。见表2。
表2 常规超声与超声造影的效能比较
2.3 构建经皮乳腺CEUS诊断方法的筛查试验
SLN造影的评分结果：①评为5分的SLN有44枚（良性37枚，恶性7枚）;②评为4分的SLN有34枚（良性23枚，恶性11枚）;③评为3分的SLN有11枚（良性2枚，恶性9枚）;④评为2分的SLN有3枚（良性0枚，恶性3枚）;⑤评为1分的SLN有9枚（良性3枚，恶性6枚）。根据经皮CEUS的ROC曲线分析，截断值（cut off值）设置在3.5的时候正确指数取最大值，即评分为4、5分为阴性（考虑为未转移的淋巴结），评分为1、2、3分为阳性（考虑为转移性淋巴结）;该评分方法可辅助对SLN良恶性的评估。
3 讨论
乳腺癌发病率的逐年增加以及乳腺手术方式的选择，极大提高了临床对超声诊断SLN的要求[3-7];由于乳腺癌的转移方式中淋巴道转移先于血道转移，且以腋窝淋巴结转移为主，故判断腋窝淋巴结的良恶性及找到SLN的位置尤为重要。
常规超声能够准确找到腋窝淋巴结并显示淋巴结的形态、结构、位置和大小，研究结果表明常规超声联合彩色超声血流显像基本能判断淋巴结的良、恶性。但是常规超声不能显示出SLCs及引流途径，更不能准确判断出腋窝SLN的位置及数量，需找到更有利的方法弥补常规超声的不足[8]。
目前临床常用的探查SLN的方法有美兰和吲哚菁绿染料法、核素法及两种方法联合使用，但是这些方法都有自身的缺点，存在准确率低、损伤性大、核素污染等缺点。随着CEUS技术广泛应用于浅表器官的超声诊断与鉴别诊断，早在21世纪初期，美国的Goldberg等[9]利用超声造影剂观察猪的SLCs和引流SLN的显影情况，并且能够鉴别SLN的良恶性;Gelb等[10]发现造影剂可通过淋巴内皮细胞间隙胞饮或胞吐作用被吸收并限制在SLN内而不进入下一站淋巴结。此后国内也有相关SLN动物实验及临床试验报道[11-12];且众多研究结果显示CEUS具有操作简单、实时成像、无核素类污染、创伤微小、价格优廉的独特优势，成为二维超声成像的有力补充[13-15]。
由于乳腺癌患者腋窩的淋巴引流源于乳晕下的毛细淋巴管，局部轻微按摩注射处较按摩肿瘤周围相对安全，且检出率高，适合乳腺内不同方位的肿瘤[16]，故本研究未采取经静脉注射造影剂而采用经乳晕周围皮内注射造影剂，注射造影剂后淋巴管表现为自乳晕周围某一点钟方向发出的条状增强回声，其长度随引流到的SLN远近有所不同[17-18]。
虽然回顾性分析数据显示常规超声检查和经皮SEUS检查SLN的特征比较差异无统计学意义，但CEUS作为常规的进一步检查能准确地显示出SLN的位置、数量和SLCs的引流路径，本研究中10例患者常规超声未能检测出同侧腋窝淋巴结，但是CEUS显示出增强的SLN，足以说明CEUS在检测SLN上优于常规超声，有望成为一种常用的SLN检测及判定方法。本研究中根据引流的情况在患者体表标记定位，为超声引导穿刺活检及临床手术短时间内获取SLN提供了路径图。本研究中，少部分转移性淋巴结增强模式以不均匀团状高增强和不均匀团状低增强为主，而淋巴结周边呈环状高增强及半环状高增强、内部呈低增强或无增强则要考虑转移性淋巴结的可能，转移性淋巴结则以无增强为主，原因可能在于淋巴结发生转移时肿瘤组织浸润正常淋巴结组织的程度不同，若浸润部分很少，则表现为不均匀的团状高增强或低增强;人的淋巴液经淋巴管引流的方向是由外周淋巴管向中央淋巴管引流，随着浸润部分逐渐增加，则表现为淋巴结周边呈环状高增强及半环状高增强、内部呈低增强甚至整个淋巴结表现为无增强。淋巴管有无阻塞也是重要的影响因素，若淋巴管道被癌栓阻塞，阻碍造影剂前行和吸收，则导致淋巴结不均匀增强甚至无增强，也有报道称淋巴管发炎肿胀或被其他物质阻塞也可能造成淋巴结不显影[15，19]，这可能就是本研究中淋巴结不均匀显影或未显影，病理结果显示为阴性淋巴结的原因。本研究结合粗针穿刺病理结果，将不同淋巴结的灌注方式大致分为5类且评分，提示该评估方法有利于我们对SLN的良恶性进行评估并指导临床医生治疗方案的选择。
经皮CEUS能清晰显示乳腺癌SLCs的走形及SLN的灌注方式，为诊断乳腺癌SLN是否转移提供诸多信息，对评估SLN的良恶性有较高的实用价值，在此基础上结合超声引导下粗针穿刺活检，具有较高的临床实用价值，是对常规超声检测腋窝淋巴结的一个有力补充。
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（收稿日期：2018-07-16 本文编辑：罗乔荔）